Pochodził z rodziny muzyków, urodził się w 1685 roku w Neapolu jako szóste dziecko kompozytora, Alessandra Scarlattiego. Muzycznego fachu uczył się m.in. w Wenecji i Rzymie, gdzie odbył się słynny pojedynek na umiejętności wirtuozowskie między Scarlattim z Georgem Friedrichem Haendlem zakończony znamiennym remisem. Haendel został uznany mistrzem gry organowej, a Scarlatti – klawesynowej. Od 1709 roku działał w Rzymie na dworze Marii Kazimiery Sobieskiej, wdowy po Janie III, potem w 1714 został muzykiem i następnie maestro di capella w watykańskiej Cappella Giulia. Ta funkcja przyniosła mu międzynarodowe kontakty, dzięki którym otworzyła się przed nim droga do królewskiego dworu Portugalii. Od 1729 roku związany był do końca życia z hiszpańskim dworem królewskim. Ze świtą podróżował między Sewillą a Madrytem, był m.in. akompaniatorem słynnego kastrata Farinellego. W 1738 roku wydrukowano w Londynie zbiór utworów klawesynowych jego autorstwa pod wspólnym tytułem Essercizi per gravicembalo, która to kompozycja przypieczętowała pozycję Scarlattiego jako zwiastuna nowej epoki w muzyce instrumentalnej.
Pomimo tego, że muzyka na instrumenty klawiszowe pełniła w tamtym czasie funkcję służebną, służąc głównie jako akompaniament, dzięki twórczości Domenica Scarlattiego zaczęła nabierać charakteru jako samodzielny, autonomiczny rodzaj muzyki instrumentalnej, czyniąc z klawesynu instrument wirtuozowski. Zmiana w podejściu do klawesynu wywołała także zmianę w podejściu do form muzyki instrumentalnej. Scarlatti położył fundament pod rozwój przyszłej formy sonatowej prowadzącej następnie do powstania symfonii i koncertu. Domenico Scarlatti zmarł w 1757 roku.
