Umiejętności wokalne szkoliła i doskonaliła podczas studiów w Akademii Muzycznej we Wrocławiu, a następnie podczas licznych kursów mistrzowskich w Polsce i za granicą, m.in. u Krystyny Szostek-Radkowej, Dariusza Grabowskiego, Paulosa Raptisa, Ingrid Kremling-Domanski i Renaty Scotto.
W 2008 r. brawurowo zadebiutowała rolą Łucji w premierze Łucji z Lammermoor G. Donizettiego w Operze Śląskiej. Jej występ został uhonorowany nagrodą Złotej Maski za najlepszą kreację wokalno-aktorską 2008 roku. Sukces ten zaowocował współpracą z maestro Peterem Dvorskim, który zaprosił artystkę do udziału w nowej produkcji Łucji z Lammermoor w słowackich Koszycach, a następnie do Narodowego Teatru w Bratysławie, gdzie kreowała partię Donny Anny w Don Giovannim W.A. Mozarta, a także wzięła udział w koncertach verdiowskich w międzynarodowej obsadzie.
Karina Skrzeszewska rozwijała swoją karierę zarówno w Polsce, jak i za granicą, uczestnicząc w licznych tournée po Belgii, Holandii i Hiszpanii, a także podczas występów w Grecji, Bułgarii, Ukrainie, Portugalii i USA. Istotnym etapem w jej rozwoju artystycznym był udział w dwóch produkcjach poświęconych władczyniom Anglii – Marii Stuart (w Teatrze Wielkim w Poznaniu i w Operze Śląskiej) oraz Annie Boleyn (w Teatrze Wielkim w Łodzi) G. Donizettiego.
Karina Skrzeszewska posiada w swoim repertuarze ponad 20 pierwszoplanowych ról operowych i operetkowych. Współpracowała z wieloma wybitnymi dyrygentami, takimi jak: Jan Ślęk, Andrzej Straszyński, Andrzej Knap, Marek Tracz, Piotr Wajrak, Łukasz Borowicz, Warcisław Kunc, Tomasz Tokarczyk, Will Crutchfield, Jose Ferreira Lobo, Gaetano d’Espinosa, Nayden Todorov, Evan Christ, Basil Coleman, Bassem Akiki, Vladimir Kiradijev czy Jose Maria Florencio, a także z uznanymi reżyserami, w tym: Michał Znaniecki, Waldemar Zawodziński, Włodzimierz Nurkowski, Janina Niesobska, Henryk Konwiński, Roberto Skolmowski, Wiesław Ochman, Bert Bijnen, Marian Chudovsky, Frank Berndt Gottschalk, Dieter Kaegi.
Od 2012 roku, na zaproszenie Michała Znanieckiego, artystka uczestniczyła w trzech edycjach projektu „Głos wykluczonych” w ramach programu Europejskiej Stolicy Kultury Wrocław 2016, którego finał odbył się w lipcu 2016 r. w ogrodach Zamku w Leśnicy.
Wiosną 2016 r. Karina Skrzeszewska zadebiutowała partią Elisabetty w nowej produkcji opery Don Carlos G. Verdiego w Operze Nova w Bydgoszczy – na inaugurację Bydgoskiego Festiwalu Operowego – a także nawiązała współpracę z Sinfonią Varsovią oraz z Narodowym Forum Muzyki we Wrocławiu. Również w tym roku artystka została uhonorowana odznaką „Zasłużony dla kultury polskiej”, przyznaną przez Ministra Kultury i Dziedzictwa Narodowego. Rok 2017 Karina Skrzeszewska rozpoczęła Koncertem Noworocznym w Filharmonii Łódzkiej oraz dwoma koncertami z Narodową Orkiestrą Symfoniczną Polskiego Radia (NOSPR) w Katowicach pod batutą maestro Jose Maria Florencio, a następnie zadebiutowała w operach G. Verdiego – rolą Leonory w Mocy przeznaczenia w Operze Śląskiej, a także kreacją Abigaille w Nabucco w Operze Bałtyckiej oraz tytułową partią Normy V. Belliniego w Operze Krakowskiej.
W roku następnym Karina Skrzeszewska wystąpiła w Krakowie jako tytułowa Anna Bolena w operze Donizettiego. Rok 2018 był również czasem debiutu śpiewaczki na scenie niemieckiej, gdzie zadebiutowała jako Elisabetta w Don Carlosie oraz Donna Elvira w Don Giovannim Mozarta.
Sezon 2018-2019 Skrzeszewska rozpoczęła koncertem we Lwowskiej Operze, a następnie udziałem w Koncercie Inauguracyjnym w Operze Wrocławskiej, gdzie pod koniec września kreowała również rolę Abigaille w premierowym spektaklu Nabucco. Początek 2019 r. to debiut wokalistki w operze Anna Bolena i nawiązanie współpracy z Landstheater Niederbayern. Artystka ponownie powróciła tam w sezonie 2019/2020 w spektaklach Nabucco i Maria Stuarda. Od roku 2019 Karina Skrzeszewska współpracuje z Warszawską Operą Kameralną, gdzie kreuje rolę Hrabiny w Weselu Figara W.A. Mozarta w reż. Grzegorza Chrapkiewicza i pod kier. muz. Piotra Sułkowskiego, a także Donny Elwiry w Don Giovannim w reż. Michała Znanieckiego i pod kier. muz. Tadeusza Kozłowskiego.
Od roku 2023 artystka współpracuje z Operą Lubelską (dawny Teatr Muzyczny w Lublinie). Wiosną 2023 roku wzięła udział we wznowieniu La Traviaty G. Verdiego w reż. Waldemara Zawodzińskiego pod kier. muz. Vincenta Kozlowsky’ego. Jesienią natomiast zadebiutowała rolą tytułową w operze G. Pucciniego Tosca w reż. Tomasza Mana pod kier. muz. Vincenta Kozlowsky’ego (na scenie operowej CSK w Lublinie).
W Teatrze Wielkim - Operze Narodowej występuje jako Lucrezia Cenci w koncertowym wykonaniu Beatrix Cenci Ludomira Różyckiego pod batutą Marty Kluczyńskiej.
