Melanie Diener zadebiutowała w 1996 roku na festiwalu operowym w Garsington jako Ilia w spektaklu Idomeneo. W 1997 w tej samej roli wystąpiła w Operze w Monachium. Światowy rozgłos zdobyła jako Fiordiligi w Cosi fan tutte Mozarta i jako Donna Elwira w Don Giovannim na scenach Nowego Jorku, Paryża i na Salzburg Festival. Jako Witelia zaśpiewała w Łaskawości Tytusa w produkcji MET pod batutą Jamesa Levine’a. W swoim repertuarze ma także Elektrę w Idomeneo Mozarta.
Po debiucie w Lohengrinie na Festiwalu Operowym w Bayreuth przyszły zaproszenia do wykonań partii Elzy w londyńskiej Covent Garden, w Monachium, Dreźnie, Tokio i Zurychu. Występuje także w inscenizacjach oper Richarda Straussa, jako Dafne w Wiedniu, Ariadna w Garmisch-Partenkirchen, Chrysotemis w Monte Carlo, Wiedniu i Zurychu oraz Marschallin w Berlinie i Hamburgu.
Jej szeroki repertuar obejmuje także takie partie operowe, jak: Katia Kabanova (Berlin, Wiedeń), Ellen Orford w Peterze Grimesie (Wiedeń), Leonora w Fideliu (Zurych i w wersjach koncertowych w Paryżu i Waszyngtonie), Sieglinde w Walkirii (Drezno), Euryanthe Webera w Tuluzie i Warszawie, Mateusz Malarz Hindemitha w Paryżu, Marschallin (Strasbourg i Moskwa) oraz Ariadna (Hamburg). W 2013 zadebiutowała jako Izolda w Canadian Opera Company w Toronto, co doceniła zarówno prasa, jak i kandyjska publiczność. Jej ostatnie występy to partie Elżbiety w Tannhäuserze pod batutą Gustavo Dudamela w Bogocie, Izolda w Strasbourgu i Marschallin w Moskwie, Helsinkach i Mannheim, a także w prapremierze opery Philippe’a Boemansa (Reigen) w Stuttgarcie. W najbliższej przyszłości wystąpi m.in. jako Marschallin w Teatrze Bolszoj w Moskwie, a także w koncertowym wykonaniu Ariadny na Naxos (Ariadna) także w stolicy Rosji.
Jako śpiewaczka wykonująca także repertuar kantatowo-oratoryjny, koncertowała z wieloma prestiżowymi orkiestrami z Europy i Stanów Zjednoczonych (Filadelfia, Cleveland, Boston, Nowy Jork). Cztery ostatnie pieśni Richarda Straussa, Symfonia liryczna Zemlinsky’ego, Gurrelieder i Requiem wojenne Brittena tworzą trzon jej szerokiego repertuaru, który wykonuje pod batutą takich dyrygentów, jak: Claudio Abbado, Semyon Bychkov, Herbert Blomstedt, Riccardo Chailly, Christoph von Dohnanyi, Christoph Eschenbach, Bernard Haitink, Kurt Masur, Kent Nagano, Neville Marriner, Antonio Pappano, Wolfgang Sawallisch, Franz Welser-Möst oraz David Zinman. Ponadto Melanie Diener występuje na koncertach i śpiewa w operach prowadzonych muzycznie przez Pierre’a Bouleza, Riccarda Chailly, Michaela Gielena, Jamesa Levine’a, Lorina Maazela, Riccarda Mutiego, Rogera Norringtona, Marka Janowskiego, Vladimira Jurowskiego i Marcella Viottiego.
